Francis Mojica: el nuevo "Ramón y Cajal" de la edición genética

(Imagen extraída de "Researchgate":https://www.researchgate.net/profile/Francisco_Mojica/publications)

¿A alguien le queda alguna duda de que este biólogo alicantino debe recibir, más pronto que tarde, el Premio Nobel de Medicina, junto a las investigadoras Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier? Todo lo que no fuera así resultaría ser uno de los más grandes fallos de la Historia social de la Ciencia. Por eso, en este blog nos unimos a la iniciativa para reclamar la concesión del Premio Nobel a este gran científico, el padre teórico de la Biología sintética del siglo XXI. Solo cabe darle las gracias y alegrarse de que forme parte de una institución como la Universidad de Alicante (sí, no es absolutamente necesario trabajar en el MIT, por ejemplo, para realizar investigación básica de primer nivel; también se puede realizar desde la Universidad alicantina y desde su "Instituto Multidisciplinar de Estudios Ambientales":

(http://imem.ua.es/en/about-us/francisco-juan-martinez-mojica.html).

Gracias a todos sus colaboradores, a Montoliu, Almendros, Guzmán, García-Martínez, Rodríguez-Varela, Díez Villaseñor, Soria, entre otros. Gracias a Juan Lerma, director del Instituto de Neurociencias de la Universidad de Alicante. Gracias al investigador Eric S. Lander (http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674%2815%2901705-5) por su extraordinario gesto de honradez intelectual, reconociendo las evidencias (los descubrimientos neurocientíficos de Ramón y Cajal estuvieron sometidos durante años al más absurdo de los "ninguneos" y la polémica de prioridad con respecto a Golgi fue cruenta, precisamente por interesada falta de honestidad intelectual). Gracias a todos los trabajadores de dicha Institución. Y un toque de atención para nuestras autoridades políticas. Se necesita de muy poco dinero para rodear al Doctor Mojica de una plantilla nutrida de bioinformáticos punteros que puedan ayudar a sacar adelante sus proyectos. Ya que España no suele explotar económicamente los descubrimientos punteros de sus investigadores (véase el caso de Craig Venter en Estados Unidos), apuéstese al máximo por la inversión en Ciencia y no se permita que haya proyectos (por muy arriesgados que sean) que se queden sin financiación. La Comunidad Valenciana debería estar orgullosa de tener Universidades como la de Alicante y centros como el Instituto de Neurociencias. Por favor, den ejemplo y no consientan que nuestra clase política siga a la altura del betún mientras que un futuro Premio Nobel carezca de la infraestructura precisa para investigar o que jóvenes becarios excelentes de dicha Comunidad no puedan seguir investigando y pasen necesidades.

Este blog no es de Biología: es de Neurociencia computacional. Por lo tanto, no vamos a centrarnos en el origen de la tecnología CRISPR, preludiada por la aportación teórica de nuestro futuro Premio Nobel Francis Mojica. El lector encontrará una excelente introducción en F.J.M. Mojica, R.A. Garrett CRISPR-Cas Systems: RNA-mediated adaptive immunity in Bacteria and Archaea. Barrangou, R. and van der Oost, J. (Eds.) Springer-Verlag Berlin Heidelberg. Cap1. pp 1-31. ISBN 978-3-642-34656-9; DOI: 10.1007/978-3-642-34657-6_1. Solo recordar que Mojica aporta la base teórica que inspira la revolución médica que el método CRISPR-Cas9 de Doudna y Charpentier ya está empezando a producir: como las primeras pruebas experimentales con humanos, modificando linfocitos T a través de este "cortapega" genético para combatir el melanoma. Numerosos tipos de cáncer van a retroceder o se van a cronificar a través de esta terapia, lo cual bien justifica un Premio Nobel. Pues bien, el descubrimiento de Francis Mojica tiene cierto aire de familia con el descubrimiento cajaliano de la doctrina de la neurona y no difiere mucho en cuanto a relevancia.

Cajal, en contraposición a la teoría reticular de Golgi que concebía el sistema nervioso como una red continua de neuronas, encuentra discontinuidades físicas entre las neuronas, que la microscopía electrónica se encargó de mostrar años después a través del descubrimiento de las hendiduras sinápticas o, como Cajal las denominaba, "contactos del protoplasma". La polarización dinámica del sistema nervioso recorrería estas hendiduras.

Mojica y su equipo, tan pronto como en 2005, descubren que los loci de ADN que contienen repeticiones cortas de secuencias de bases (CRISPR) incluyen espaciadores que suponen un elemento de discontinuidad, puesto que derivan de secuencias preexistentes de bacteriófagos. Por lo tanto, no se trata de elementos ciegos o vacíos con una mera función separadora, sino que revelan la interacción del ADN receptor con restos de ADN procedentes de elementos de origen externo. De alguna forma, serían el producto de "viejas heridas" que ahí quedan como consecuencia de la lucha inmunológica desencadenada por el organismo receptor frente al organismo "invasor". Es decir, "recuerdos" de batallas precedentes del sistema inmune contra los agentes externos. Este es el origen del procedimiento de edición de genes, CRISPR/Cas 9, que Doudna, Charpentier y colaboradores introducen de manera genial en su artículo A programmable dual RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity de 2012. Al administrarse la proteína Cas9 y los ARN guía apropiados a una célula, el genoma de esta puede cortarse en los lugares deseados y, tras la reparación del corte, introducir mutaciones o eliminar funcionalmente genes.

Así como Cajal intuyó la existencia de hendiduras sinápticas y su funcionalidad, Mojica descubre el valor inmunológico de los elementos separadores entre secuencias de bases y constituye la base teórica de la reciente técnica de edición y cortado de genes que, como Cajal en la Neurociencia, va a provocar una auténtica revolución en el terreno de la ingeniería genética.

Regeneración de órganos y Neurociencia computacional

(Imagen procedente de Giovanni Pezzulo y Michael Levin, 

                     http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2015/ib/c5ib00221d#!divAbstract)

La regeneración de órganos es uno de los grandes retos de la Medicina contemporánea. En la naturaleza son múltiples los casos al respecto. Por ejemplo, las salamandras pueden llegar a regenerar sus colas amputadas.

Todos estos ejemplos tienen en común una especie de "homeóstasis formal"o capacidad de los sistemas para regular de forma flexible eventos a nivel celular con el fin de lograr un mayor nivel de tejido.

El mayor desafío es la comprensión de cómo la remodelación de una forma compleja es impulsado por la actividad física y el procesamiento de la información de las subunidades más pequeñas (no necesariamente células). En "Re-membering the body: applications of computational neuroscience to the top-down control of regeneration of limbs and other complex organs", Giovanni Pezzulo y Michael Levin introducen un nuevo e interesante enfoque para abordar esta cuestión: la programación de arriba hacia abajo de la formación de patrones, usando algoritmos de control aportados por la neurociencia computacional.

Según los autores, los cambios lentos de potencial de reposo en células no excitables regulan la coordinación entre las células necesarias para la morfogénesis. La bioelectricidad del desarrollo genera una auténtica memoria para las configuraciones. La analogía con la memoria tiene una consecuencia importante: muchas de las herramientas disponibles para modificar las memorias o para inducir cambios de plasticidad en las representaciones somatosensoriales pueden adaptarse a la bioelectricidad del desarrollo y así programar la morfogénesis. De hecho, hay una clara homología entre el procesamiento de la información y el proceso de control celular que se da en el Sistema Nervioso Central (SNC). Pero aquel tipo de procesamiento no es un monopolio exclusivo de las redes neuronales sino que también parece encontrarse en órganos como los huesos y el corazón. Los eventos de señalización celular son comunes. De hecho, a un nivel mecánico, los modelos de comunicación celular utilizando conceptos de la neurociencia (plasticidad sináptica, la potenciación a largo plazo, el aprendizaje de Hebb, etc.) pueden ser aplicables a la comprensión del control regenerativo. Los datos recientes implican la señalización bioeléctrica en células no neuronales como un regulador o, de gran escala, de la anatomía, y muestran que las diferencias entre las células neuronales y no neuronales no son fundamentales: en ambas se propagan las señales a través de dinámica de tensión y de señalización de neurotransmisores. Es probable que el procesamiento en el cerebro sea una versión altamente acelerada de los mecanismos celulares básicos que existían mucho antes del desarrollo evolutivo del SNC.