Francis Mojica: el nuevo "Ramón y Cajal" de la edición genética

(Imagen extraída de "Researchgate":https://www.researchgate.net/profile/Francisco_Mojica/publications)

¿A alguien le queda alguna duda de que este biólogo alicantino debe recibir, más pronto que tarde, el Premio Nobel de Medicina, junto a las investigadoras Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier? Todo lo que no fuera así resultaría ser uno de los más grandes fallos de la Historia social de la Ciencia. Por eso, en este blog nos unimos a la iniciativa para reclamar la concesión del Premio Nobel a este gran científico, el padre teórico de la Biología sintética del siglo XXI. Solo cabe darle las gracias y alegrarse de que forme parte de una institución como la Universidad de Alicante (sí, no es absolutamente necesario trabajar en el MIT, por ejemplo, para realizar investigación básica de primer nivel; también se puede realizar desde la Universidad alicantina y desde su "Instituto Multidisciplinar de Estudios Ambientales":

(http://imem.ua.es/en/about-us/francisco-juan-martinez-mojica.html).

Gracias a todos sus colaboradores, a Montoliu, Almendros, Guzmán, García-Martínez, Rodríguez-Varela, Díez Villaseñor, Soria, entre otros. Gracias a Juan Lerma, director del Instituto de Neurociencias de la Universidad de Alicante. Gracias al investigador Eric S. Lander (http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674%2815%2901705-5) por su extraordinario gesto de honradez intelectual, reconociendo las evidencias (los descubrimientos neurocientíficos de Ramón y Cajal estuvieron sometidos durante años al más absurdo de los "ninguneos" y la polémica de prioridad con respecto a Golgi fue cruenta, precisamente por interesada falta de honestidad intelectual). Gracias a todos los trabajadores de dicha Institución. Y un toque de atención para nuestras autoridades políticas. Se necesita de muy poco dinero para rodear al Doctor Mojica de una plantilla nutrida de bioinformáticos punteros que puedan ayudar a sacar adelante sus proyectos. Ya que España no suele explotar económicamente los descubrimientos punteros de sus investigadores (véase el caso de Craig Venter en Estados Unidos), apuéstese al máximo por la inversión en Ciencia y no se permita que haya proyectos (por muy arriesgados que sean) que se queden sin financiación. La Comunidad Valenciana debería estar orgullosa de tener Universidades como la de Alicante y centros como el Instituto de Neurociencias. Por favor, den ejemplo y no consientan que nuestra clase política siga a la altura del betún mientras que un futuro Premio Nobel carezca de la infraestructura precisa para investigar o que jóvenes becarios excelentes de dicha Comunidad no puedan seguir investigando y pasen necesidades.

Este blog no es de Biología: es de Neurociencia computacional. Por lo tanto, no vamos a centrarnos en el origen de la tecnología CRISPR, preludiada por la aportación teórica de nuestro futuro Premio Nobel Francis Mojica. El lector encontrará una excelente introducción en F.J.M. Mojica, R.A. Garrett CRISPR-Cas Systems: RNA-mediated adaptive immunity in Bacteria and Archaea. Barrangou, R. and van der Oost, J. (Eds.) Springer-Verlag Berlin Heidelberg. Cap1. pp 1-31. ISBN 978-3-642-34656-9; DOI: 10.1007/978-3-642-34657-6_1. Solo recordar que Mojica aporta la base teórica que inspira la revolución médica que el método CRISPR-Cas9 de Doudna y Charpentier ya está empezando a producir: como las primeras pruebas experimentales con humanos, modificando linfocitos T a través de este "cortapega" genético para combatir el melanoma. Numerosos tipos de cáncer van a retroceder o se van a cronificar a través de esta terapia, lo cual bien justifica un Premio Nobel. Pues bien, el descubrimiento de Francis Mojica tiene cierto aire de familia con el descubrimiento cajaliano de la doctrina de la neurona y no difiere mucho en cuanto a relevancia.

Cajal, en contraposición a la teoría reticular de Golgi que concebía el sistema nervioso como una red continua de neuronas, encuentra discontinuidades físicas entre las neuronas, que la microscopía electrónica se encargó de mostrar años después a través del descubrimiento de las hendiduras sinápticas o, como Cajal las denominaba, "contactos del protoplasma". La polarización dinámica del sistema nervioso recorrería estas hendiduras.

Mojica y su equipo, tan pronto como en 2005, descubren que los loci de ADN que contienen repeticiones cortas de secuencias de bases (CRISPR) incluyen espaciadores que suponen un elemento de discontinuidad, puesto que derivan de secuencias preexistentes de bacteriófagos. Por lo tanto, no se trata de elementos ciegos o vacíos con una mera función separadora, sino que revelan la interacción del ADN receptor con restos de ADN procedentes de elementos de origen externo. De alguna forma, serían el producto de "viejas heridas" que ahí quedan como consecuencia de la lucha inmunológica desencadenada por el organismo receptor frente al organismo "invasor". Es decir, "recuerdos" de batallas precedentes del sistema inmune contra los agentes externos. Este es el origen del procedimiento de edición de genes, CRISPR/Cas 9, que Doudna, Charpentier y colaboradores introducen de manera genial en su artículo A programmable dual RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity de 2012. Al administrarse la proteína Cas9 y los ARN guía apropiados a una célula, el genoma de esta puede cortarse en los lugares deseados y, tras la reparación del corte, introducir mutaciones o eliminar funcionalmente genes.

Así como Cajal intuyó la existencia de hendiduras sinápticas y su funcionalidad, Mojica descubre el valor inmunológico de los elementos separadores entre secuencias de bases y constituye la base teórica de la reciente técnica de edición y cortado de genes que, como Cajal en la Neurociencia, va a provocar una auténtica revolución en el terreno de la ingeniería genética.

Javier DeFelipe y las "mariposas del alma"

Javier DeFelipe es uno de los grandes talentos de la Neurociencia de hoy. A través de su equipo de investigación en el Instituto Ramón y Cajal de Madrid, viene realizando grandes aportaciones al conocimiento de la estructura del cerebro desde hace tres décadas. Además es uno de los grandes divulgadores del patrimonio científico de Santiago Ramón y Cajal, Premio Nobel en 1906 y auténtico fundador de la Neurología. Pensemos, por ejemplo, en la espléndida edición que él y Edward Jones realizaron en 1991 de la magna obra del aragonés, "Degeneración y regeneración del sistema nervioso", libro en el cual aparecen las primeras ideas sobre la plasticidad neuronal.

Veintiséis de Agosto de 2008. En el marco del duodécimo Congreso de la Federación Europea de Sociedades Neurológicas, y formando parte de la sesión especial sobre Historia de la Neurología, presidida por Jesús Porta-Etessam e Iván Iniesta, DeFelipe, en "Cajal and the butterflies of the soul", realiza una magnífica exposición sobre las neuronas piramidales, las neuronas más características y abundantes de la corteza cerebral, bautizadas metafóricamente por Cajal como las "mariposas del alma". Y es que, en efecto, estas neuronas pueden ser las grandes responsables del "alma" humana, esto es, de las funciones cognitivas superiores. Usando técnicas de inyección intracelular, DeFelipe y colaboradores habían encontrado que en el ser humano, las células piramidales son mucho más complejas y tienen un mayor número de espinas dendríticas que en otros primates (Elston, Benavides-Piccione y DeFelipe, 2001), lo que expresaría que la capacidad de las neuronas humanas para integrar información sería muy superior a la de otras especies. Mención aparte merecían las espinas dendríticas y su función, tal y como DeFelipe fue desgranando en su fascinante exposición, apoyándose en simulaciones computacionales realizadas en colaboración con un equipo de la UAM. Observadas por vez primera por Ramón y Cajal en 1888, las describió como protuberancias de pequeño tamaño presentes en la superficie de las dendritas de las células de Purkinje del cerebelo. Tres años después propuso que estas espinas eran los lugares de contacto axón-dendrita y, en consecuencia, fundamentales para la transmisión sináptica (Portera-Cailliau y Yuste, 2001). DeFelipe y colaboradores han demostrado que las espinas de las células piramidales son el principal elemento postsináptico de las sinapsis excitadoras en la corteza cerebral. Se ha observado que existen alteraciones en la morfología de las espinas en enfermedades como la esquizofrenia y diversos tipos de deficiencia mental. Pero, todavía más importante, las espinas dendríticas son esenciales en la plasticidad cerebral. Cajal fue uno de los pioneros de la idea de plasticidad neuronal (DeFelipe, 2006 y Berlucchi y Buchtel, 2008). Llegó incluso a proponer cambios corticales posiblemente asociados con el aprendizaje. Más tarde y, según Stahnisch y Nitsch (2002), Cajal llegó a referirse a la capacidad regenerativa del sistema nervioso y periférico. En 1913 publicó su magna obra "Degeneración y regeneración del sistema nervioso", en la que expone las leyes que gobernarían el proceso de regeneración nerviosa (crecimiento continuo, crecimiento en línea recta y atrofia por desuso), e incluso llega a aludir a la neurogénesis normal y patológica. Cajal pensaba que la tendencia a la restauración de las conexiones nerviosas en el cerebro estaba lastrada por dos condiciones negativas: la ausencia de sustancias capaces de vigorizar el crecimiento y la carencia de agentes catalíticos capaces de atraer y dirigir la corriente axónica a su destino. La Neurobiología moderna ha demostrado la existencia de neurogénesis en el hipocampo adulto y el bulbo olfatorio pero se trata de dos excepciones a la regla. Mas en lo esencial el Premio Nobel acertó, aunque llevara décadas el mostrar la plasticidad neuronal generada a partir de una lesión (Liu y Chambers, 1958). El renacimiento de la neuroplasticidad cerebral tuvo lugar en la década de los 70 del siglo pasado con los estudios acerca de la sinaptogénesis (Lynch et al. 1972) y de las monoaminas (Azmitia et al. 1978). Esta noción de plasticidad de la función cerebral ya formaba parte de las ideas de Cajal en 1894 (Azmitia, 2007) y gracias a autores como DeFelipe estamos redescubriendo las profundísimas implicaciones de su legado para la Medicina moderna: ni más ni menos que la maleabilidad de la arquitectura cortical, esto es, la maleabilidad del "alma" humana.