Merecido Premio Nobel de Medicina para John O'Keefe, May-Britt Moser y Edvard Moser

(Image from Vegard H. Brun, Mona K. Otnæss, Sturla Molden,

Hill-Aina Steffenach, Menno P. Witter, May-Britt Moser,

Edvard I. Moser, Place cells and place recognition maintained by direct entorhinal-hippocampal circuitry, p. 2246-
http://www.nbb.cornell.edu/neurobio/bionb330/FINAL/hippo2.pdf-)

Hace ya seis años que en este blog glosamos la genial investigación emprendida por John O´Keefe sobre la existencia de células específicas de orientación espacial en el hipocampo y en otras zonas cerebrales. John O´Keefe, junto a los investigadores noruegos May-Britt Moser y Edvard Moser, ha sido premiado con el Nobel de Medicina de 2014. ¿Cómo han complementado estos dos autores las excepcionales indagaciones del neurocientífico americano irlandés? El matrimonio Moser ha descubierto la presencia de células rejilla ("grid cells") en la corteza entorrinal de ratas. Estas células son parte de un sistema de coordinación espacial independiente del entorno. En concreto, en la segunda capa de la corteza existen células rejilla que se activan cuando la posición del animal coincide con los vértices de una rejilla triangular periódica que cubre la completa superficie del entorno. El hecho de que la estructura regular de la rejilla y las relaciones del entorno permanezcan invariantes, implica la existencia de un espacio métrico de integración espacial universal en el cerebro. Los premiados comparan la estructura geométrica de las rejillas en diferentes capas buscando correlaciones en la rotación espacial de neuronas. Más allá de la capa segunda, las células rejilla fueron colocalizadas con células orientadas por los movimientos de la cabeza del animal. Las células rejilla y las células que se orientan por los movimientos de la cabeza se solapan lo que implica que, a diferencia de las conexiones del hipocampo, todas las capas operan juntas como una unidad integrada. Por lo tanto, el mapa espacial en la corteza entorrinal comprende células rejilla y células que responden a los movimientos de la cabeza, formando una población continua. Conforme el animal se mueve, el vector de posición (como si fuera un GPS) de la red de células rejilla, va actualizando la integración de la posición, dirección y velocidad del mapa espacial. Las llamadas células conjuntivas parecen desempeñar un papel clave en este proceso. Estas células se localizan en las capas tercera y quinta de dicha corteza. A los pioneros hallazgos en los años 70 de O´Keefe sobre células de localización espacial en el hipocampo se unen estos otros descubrimientos que, sin duda, han contribuido a nuestra comprensión del mecanismo neurológico de nuestro sistema de orientación y a la justa concesión de un Premio Nobel.

Leslie Valiant y la Neurociencia Computacional

Leslie Valiant (1949-) es uno de los más grandes especialistas mundiales en aprendizaje automático y en complejidad computacional. Recipiendario del premio Turing en 2010, no solo está interesado en el estudio del problema de la inclusión estricta entre las clases de complejidad P y NP, sino que también desarrolla interesantes modelos computacionales del cerebro. Sin duda, un testigo muy reciente es su libro divulgativo (http://people.seas.harvard.edu/~valiant/PAC-%20Summary.pdf), que fue publicado por Basic Books en 2012, y en el que explica su concepto de "ecoalgoritmo". En consonancia con los intereses del autor de este blog, me voy a centrar en introducir en este artículo sus ideas sobre la función del hipocampo como distribuidor de neuronas en la corteza cerebral. Como es bien sabido, el hipocampo ejerce un papel fundamental en los procesos memorísticos, pero no fue hasta los artículos de Wickelgren (1979) y de Teyler y DiScenna (1986) que se empezó a atisbar su capacidad de conjuntar items y de actuar como un índice para recuperar la información. Siguiendo el modelo "neuroidal" de Valiant, si se accede a un item durante el procesamiento neuronal, al menos alguna fracción del conjunto de neuronas que acceden al item, debe activarse. En caso contrario, debe activarse una fracción menor de dicho conjunto. Entonces, la función principal del hipocampo será la de identificar el conjunto de neuronas de la corteza para nuevos items que sean conjunciones de items almacenados previamente. Pero, eso sí, el hipocampo habrá de mantener la estabilidad del número de neuronas distribuidas. Si cada item es distribuido de acuerdo con la sintaxis o el sonido de una palabra que lo describa, distribuir tales palabras requeriría un procesamiento menos profundo. En definitiva, los nombres equivaldrían a códigos computados internamente en el hipocampo. Dada una red bipartita con m inputs y n=m outputs, se cree que las neuronas del hipocampo poseen un bajo nivel de actividad, por lo que han de converger a una densidad baja y en pocas capas. Considerando que el flujo de información dentro del hipocampo es muy unidireccional y formando un bucle desde la corteza entorrinal, Valiant realiza una simulación en la que interviene un millón de neuronas conectadas al azar y con unos patrones de activación no correlacionados. De esta manera, logra un modelo computacional del hipocampo que cumple muchas de sus características fisiológicas y funcionales conocidas a día de hoy.

John O´Keefe y Lynn Nadel: ¿un Premio Nobel a la espera?

John O´Keefe es profesor de Neurociencia Cognitiva en el University College de Londres y trabaja en el Departamento de Anatomía y Biología del Desarrollo. Miembro de la Royal Society y de la Academia de Ciencias Médicas, ha obtenido, entre otros, el premio de la Fundación Feldberg por su trabajo en Medicina y en Biología.

Lynn Nadel dirige el programa de cognición y sistemas neuronales en el Departamento de Psicología de la Universidad de Arizona. Junto a O´Keefe ha obtenido el Premio Grawemeyer de la Universidad de Louisville (2006).

Los dos están en el momento perfecto para recibir el Premio que, sin duda, culminaría una carrera profesional absolutamente brillante. Y en la ponencia invitada de O´Keefe al "XXIX Congreso Internacional de Psicología de Berlín" (ya recensionado en este blog), se pudo ver por qué. Titulada "Cognitive maps in rats and men: 60 years on", situó a la perfección las fuentes de las que ha bebido su obra, desde el primigenio concepto de Tolman hasta los mapas actuales de células del movimiento en ratas y en humanos.

Cualquiera que se interne en los ámbitos de la Neurociencia y Psicología suele tener, casi a la primera de cambio, una cierta sensación de escepticismo. Abundan los modelos abstractos sobre funciones cognitivas y capacidades de procesamiento pero escasean las realidades palpables, esto es, los correlatos cerebrales. De esta forma, se ha extendido una especie de escolástica medieval de facultades del alma que, a través del reciente uso de técnicas de neuroimagen postula-y ese es el problema, simplemente "postula"- una curiosa red de localizaciones cerebrales para casi cualquier función cognitiva que se le pueda ocurrir al lector. ¿Qué necesitamos, localizar el supuesto fundamento neurofisiológico de la sensación de hastío de un individuo que ha querido cruzar una calle y el semáforo se ha puesto en rojo? Voilà, no se preocupe el lector, que las zonas X y Z del cerebro del sujeto han quedado suficientemente activadas.

El trabajo de O´Keefe y Nadel ha logrado lo más difícil: dejar de lado la especulación y trabajar sobre un fundamento neurológico perfectamente localizado y controlable: esto es, el ABC de la metodología científica en cualquier ciencia "dura". Se cumplen 30 años de la publicación del libro , "The Hippocampus as a Cognitive Map". Allí intentan responder a una pregunta aparentemente muy de andar por casa, como todas las grandes preguntas: ¿cómo sabemos dónde estamos espacialmente, es decir, cómo nos orientamos? Los autores identificaron un sistema cerebral de correspondencia cognitiva en la sección del hipocampo del lóbulo temporal que actúa como un sistema interno de posicionamiento global: neuronas de posicionamiento usan datos sobre la distancia y las direcciones para acceder a las localizaciones. Dichas células forman "memorias". 

Un roedor se desplaza en línea recta y se activan sus células piramidales del hipocampo. Cada célula se activa sólo sobre una región específica de la marcha seguida por el roedor. Las áreas celulares activadas se representan en rojo y en amarillo. Ochenta mapas celulares se han activado simultáneamente en el área CA1 del hipocampo al explorar la rata su cajón de arena. Sólo se ha activado un 30 por ciento de las células piramidales en este ambiente, puesto que la rata se ha detenido para buscar alimento. En tamaño relativo más grande, encontramos 6 interneuronas.

Las consecuencias de este descubrimiento son enormes: el propio Nadel ha trabajado sobre sus aplicaciones en pacientes con síndrome de Down, amnesia y fobias. ¿Pueden limitarse los efectos de la amnesia retrógrada? Las lesiones isquémicas producen amnesias retrógradas circuncritas en humanos y el único daño observable se encuentra en la región hipocampal CA1. ¿Cuál es el papel de los neuromoduladores en la función del hipocampo? Estos neuromoduladores pueden estar implicados en cambios en el estado del sistema navegacional. El problema de la navegación espacial y el hipocampo son dominios particularmente útiles para el estudio de los neuromoduladores y sus aplicaciones farmacológicas, debido a que nos aportan una muy buena comprensión de la representación y funcionamiento general de una limitada estructura cerebral. Si un neuromodulador (tal como la serotonina o la dopamina) modifica una representación o una función específica, seremos capaces de identificar el cambio informacional producido y mejor comprender el papel desempeñado por ese neuromodulador; mucho mejor que con los limitados métodos biofísicos hoy utilizados.

Hace poco más de 100 años, Santiago Ramón y Cajal descubrió la estructura más fina del cerebro: "las mariposas del alma", en expresión de Francisco Mora. O´Keefe y Nadel han seguido los pasos del maestro y han descubierto "las mariposas de la orientación espacial".Señores de la Academia Sueca de las Ciencias, ¿verdad que merece la pena aceptar la nominación?