Enfermedad de Alzheimer y plasticidad sináptica

Hace poco más de una década, una serie de prestigiosos especialistas se apercibieron de que, independientemente de cualquier hipótesis de tipo neurobiológico sobre el origen de la EA, existía un elemento común e invariable que siempre aparecía como síntoma inicial: una progresiva pérdida de memoria (en sus diferentes subtipos) como déficit cognitivo básico. Téngase en cuenta que una de las grandes dificultades para diagnosticar precozmente la EA es que, al principio, no se presenta con una severidad tal como para interferir de forma llamativa en las actividades cotidianas y que los déficits de memoria, aunque insidiosos a la larga, a corto plazo o no se diferencian de los producidos durante el envejecimiento normal o se pueden confundir con los que son producto de otro tipo de demencias. Pero el caso es que si buscamos un marcador "gold standard" de la EA, por encima de las placas amiloides, los ovillos neurofibrilares u otros, la correlación estadística más fuerte se encuentra en los correlatos biológicos más claros de esa situación de pérdida de memoria como déficit cognitivo: las alteraciones sinápticas.

Terry y colaboradores (1991) encontraron no sólo un transporte axonal anómalo en la EA sino también alteraciones en las vesículas sinápticas, algo confirmado en las recientes investigaciones realizadas por Gylys et al. (2004), usando preparaciones sinaptosómicas. Hace poco más de una década, Mesulam (1999), al analizar la posible conexión existente entre formación de depósitos amiloides y degeneración neurofibrilar en la EA, llegó a la conclusión de que estos dos marcadores son manifestaciones independientes de un sustrato común: la perturbación prolongada de la plasticidad neuronal. Mesulam, en su hipótesis, hacía confluir el estudio de Buell y Coleman (1979) sobre pérdida de plasticidad en la demencia senil, los trabajos sobre plasticidad aberrante en la EA a cargo de Scheibel y Tomiyasu (1978) y de Masliah y colaboradores (1991), así como las indagaciones del equipo de Arendt (1995, 1997, 1998) sobre la severidad de la patología en las zonas cerebrales de mayor moldeabilidad plástica. Parece confirmado que en el cerebro adulto la neuroplasticidad es más elevada en el sistema límbico que en otras partes del córtex. Según Mesulam (1999), a los procesos de plasticidad ocurridos en axones, dendritas y sinapsis, les suceden procesos regulatorios que implican señales tales como las de los factores de crecimiento.

Los factores de riesgo que afectan al normal desenvolvimiento de la neuroplasticidad en la EA son múltiples: por supuesto, el más importante tendría que ver con la edad. La edad disminuye la génesis sináptica o sinaptogénesis en respuesta a la experiencia así como en respuesta compensatoria a las lesiones. Siguiendo a Mesulam (1999), los factores que promueven la EA crean un contexto en el que las neuronas han de realizar un sobreesfuerzo crónico para mantener niveles de plasticidad que acaban siendo insostenibles. La pérdida de sinapsis y dendritas en las zonas límbicas y paralímbicas incrementaría la sobrecarga de los córtices de asociación con los que están interconectadas. Tales áreas de asociación necesitarían acelerar la remodelación dendrítica y de los axones. La formación de ovillos neurofibrilares puede ser acompañada o precedida por el incremento de la plasticidad. El planteamiento de Mesulam podría resumirse en el siguiente esquema, en el cual se refleja que una multiplicidad de factores asociados a la EA incrementarían una excesiva carga en la plasticidad neuronal:

Nivel bajo de estrógenos---SOBRECARGA NEURONAL

Apoliproteína E4-- SOBRECARGA NEURONAL                                       

Presenilina----SOBRECARGA NEURONAL----Ovillos----EA

Edad-----------SOBRECARGA NEURONAL                                                

Proteína precursora del Beta-amiloide--------SOBRECARGA NEURONAL---EA                              

El prematuro desarrollo de ovillos neurofibrilares y de depósitos de beta-amiloide en los cerebros de antiguos boxeadores abonaría las ideas de Mesulam acerca de los cambios neuropatológicos producidos por una neuroplasticidad desquilibrada (en aquellos individuos la sobrecarga es generada por los frecuentes traumatismos recibidos). Las actividades cognitivas tan avanzadas que se dan en el ser humano exigen una alta plasticidad, lo que combinado con una prolongación de la esperanza de vida en nuestros tiempos, explicarían la susceptibilidad del ser humano a una dolencia que, en sí misma, no sería una enfermedad sino una manifestación inevitable de fallos en los mecanismos de plasticidad surgidos en cerebros envejecidos.

Javier DeFelipe y las "mariposas del alma"

Javier DeFelipe es uno de los grandes talentos de la Neurociencia de hoy. A través de su equipo de investigación en el Instituto Ramón y Cajal de Madrid, viene realizando grandes aportaciones al conocimiento de la estructura del cerebro desde hace tres décadas. Además es uno de los grandes divulgadores del patrimonio científico de Santiago Ramón y Cajal, Premio Nobel en 1906 y auténtico fundador de la Neurología. Pensemos, por ejemplo, en la espléndida edición que él y Edward Jones realizaron en 1991 de la magna obra del aragonés, "Degeneración y regeneración del sistema nervioso", libro en el cual aparecen las primeras ideas sobre la plasticidad neuronal.

Veintiséis de Agosto de 2008. En el marco del duodécimo Congreso de la Federación Europea de Sociedades Neurológicas, y formando parte de la sesión especial sobre Historia de la Neurología, presidida por Jesús Porta-Etessam e Iván Iniesta, DeFelipe, en "Cajal and the butterflies of the soul", realiza una magnífica exposición sobre las neuronas piramidales, las neuronas más características y abundantes de la corteza cerebral, bautizadas metafóricamente por Cajal como las "mariposas del alma". Y es que, en efecto, estas neuronas pueden ser las grandes responsables del "alma" humana, esto es, de las funciones cognitivas superiores. Usando técnicas de inyección intracelular, DeFelipe y colaboradores habían encontrado que en el ser humano, las células piramidales son mucho más complejas y tienen un mayor número de espinas dendríticas que en otros primates (Elston, Benavides-Piccione y DeFelipe, 2001), lo que expresaría que la capacidad de las neuronas humanas para integrar información sería muy superior a la de otras especies. Mención aparte merecían las espinas dendríticas y su función, tal y como DeFelipe fue desgranando en su fascinante exposición, apoyándose en simulaciones computacionales realizadas en colaboración con un equipo de la UAM. Observadas por vez primera por Ramón y Cajal en 1888, las describió como protuberancias de pequeño tamaño presentes en la superficie de las dendritas de las células de Purkinje del cerebelo. Tres años después propuso que estas espinas eran los lugares de contacto axón-dendrita y, en consecuencia, fundamentales para la transmisión sináptica (Portera-Cailliau y Yuste, 2001). DeFelipe y colaboradores han demostrado que las espinas de las células piramidales son el principal elemento postsináptico de las sinapsis excitadoras en la corteza cerebral. Se ha observado que existen alteraciones en la morfología de las espinas en enfermedades como la esquizofrenia y diversos tipos de deficiencia mental. Pero, todavía más importante, las espinas dendríticas son esenciales en la plasticidad cerebral. Cajal fue uno de los pioneros de la idea de plasticidad neuronal (DeFelipe, 2006 y Berlucchi y Buchtel, 2008). Llegó incluso a proponer cambios corticales posiblemente asociados con el aprendizaje. Más tarde y, según Stahnisch y Nitsch (2002), Cajal llegó a referirse a la capacidad regenerativa del sistema nervioso y periférico. En 1913 publicó su magna obra "Degeneración y regeneración del sistema nervioso", en la que expone las leyes que gobernarían el proceso de regeneración nerviosa (crecimiento continuo, crecimiento en línea recta y atrofia por desuso), e incluso llega a aludir a la neurogénesis normal y patológica. Cajal pensaba que la tendencia a la restauración de las conexiones nerviosas en el cerebro estaba lastrada por dos condiciones negativas: la ausencia de sustancias capaces de vigorizar el crecimiento y la carencia de agentes catalíticos capaces de atraer y dirigir la corriente axónica a su destino. La Neurobiología moderna ha demostrado la existencia de neurogénesis en el hipocampo adulto y el bulbo olfatorio pero se trata de dos excepciones a la regla. Mas en lo esencial el Premio Nobel acertó, aunque llevara décadas el mostrar la plasticidad neuronal generada a partir de una lesión (Liu y Chambers, 1958). El renacimiento de la neuroplasticidad cerebral tuvo lugar en la década de los 70 del siglo pasado con los estudios acerca de la sinaptogénesis (Lynch et al. 1972) y de las monoaminas (Azmitia et al. 1978). Esta noción de plasticidad de la función cerebral ya formaba parte de las ideas de Cajal en 1894 (Azmitia, 2007) y gracias a autores como DeFelipe estamos redescubriendo las profundísimas implicaciones de su legado para la Medicina moderna: ni más ni menos que la maleabilidad de la arquitectura cortical, esto es, la maleabilidad del "alma" humana.