El cerebro ruidoso

Uno de los esfuerzos más ambiciosos e inteligentes que ha visto la luz en el ámbito de la Neurociencia Computacional en 2010, ha sido el libro de Edmund T. Rolls y Gustavo Deco, "The Noisy Brain. Stochastic Dynamics as a Principle of Brain Function", publicado por Oxford University Press. La obra del profesor de la Universidad de Oxford y del profesor de la Universidad Pompeu y Fabra, consta de ocho capítulos y analiza el papel que desempeña el azar en los procesos de activación neuronal y su reflejo en funciones cognitivas superiores como la percepción, la memoria, la atención y la toma de decisiones. Pero la dinámica neuronal estocástica puede ser inestable o superestable, repercutiendo posiblemente esta circunstancia en disfunciones cerebrales como la esquizofrenia o el trastorno obsesivo-compulsivo. Los autores utilizan redes basadas en atractores e introducen ruido estocástico para simular el funcionamiento del cerebro.

Una red con atractores es una red de neuronas que presentan conexiones excitatorias y que pueden adoptar un patrón estable de activación. En las redes autoasociativas o con atractores, las neuronas están conectadas por sinapsis colaterales recurrentes y los patrones de entrada son asociados consigo mismos. Debido a la colatelaridad y recurrencia de las conexiones, estas redes pueden estar activadas de una manera permanente. La función de activación no lineal es el producto de una constante k por la activación yi de la dendrita y la tasa de activación presináptica yj. La activación de salida es una función no lineal de la activación producida por el efecto colateral recurrente y el elemento externo de entrada.

Los sistemas autoasociativos basados en atractores presentan dos tipos de puntos fijos estables: un estado espontáneo con una baja tasa de activación y uno o más estados persistentes con tasas altas de activación y con las neuronas manteniéndose activadas. Según los autores, las redes basadas en atractores parecen operar en el córtex prefrontal, un área clave en la atención y en la memoria a corto plazo. Precisamente, estas dos funciones mentales se ven afectadas en la esquizofrenia. Tales déficits pueden ser debidos a cambios en la función dopaminérgica influidos por un descenso en los índices de glutamato. En términos de atractores esto se refleja en una reducción en la profundidad en las cuencas de atracción. En cambio, el Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) parece vincularse a la superestabilidad en las redes corticales, basadas en atractores, de la memoria a corto plazo y de la selectividad atencional, debida en parte a un exceso en los niveles de glutamato.

Rolls y Deco analizan también cómo los procesos probabilísticos de toma de decisiones pueden ser enfocados a partir de su modelo de redes con atractores. Las redes son entrenadas para que tengan dos o más estados de atractores, correspondiendo cada uno a cada una de las decisiones. Cada conjunto de neuronas que forman un atractor recibe una entrada que corresponde a la evidencia a favor de la decisión. Cuando la red comienza a partir de un estado espontáneo de activación, los atractores entran gradualmente en competición, ganando el atractor probabilístico. Un planteamiento similar es realizado por los autores para la detección de señales, fenómeno en el que el ruido causado por la activación de las neuronas influye en cómo una red de atractores puede o no puede formar una cuenca de atracción que represente la detección de la señal.

Recomendamos vivamente a cualquier lector interesado en Neurociencia Computacional, esta espléndida obra que recopila mucho del trabajo de Rolls y Deco en la última década. La idea de estudiar los mecanismos neuronales estocásticos de activación es de una gran potencia y su aplicabilidad, como demuestran los autores en el libro comentado, es muy promisoria, tanto para la Neuropsicología Cognitiva como para la Clínica. No creo que nos equivoquemos si afirmamos que su trabajo está al mismo nivel que el de Buzsaki y su grupo sobre oscilación neuronal sincrónica o que el de Peter Dayan y su equipo sobre receptores dopaminérgicos y aprendizaje por refuerzo. Nuestra enhorabuena a los autores por esta contribución que los sitúa fácilmente en el "top ten" de la Neurociencia Computacional de este año 2010 que ya termina. Aprovechamos para desear a los lectores de este blog que 2011 les traiga lo mejor para sus proyectos.

Circuitos corticales y computación cerebral (III): el modelo de David Mumford

Continuamos con nuestra serie de artículos sobre modelos de computación cerebral biológicamente plausibles y esta vez le toca el turno al modelo de Mumford del córtex visual, basado en inferencia bayesiana jerárquica. Para la consulta de una de las fuentes de referencia, véase (http://www.cnbc.cmu.edu/~tai/papers/lee_mumford_josa.pdf).

La regla de Bayes propone que, a partir de una serie de observaciones x0, variables x1 a inferir y variables contextuales xh, una descripción probabilística de su efecto es expresable de la siguiente manera: P(x0,x1/xh)=P(x0/x1,xh)P(x1/xh), designando P(a/b) la probabilidad condicional de a, dada b. Sea x0 el elemento visual de entrada, x1 los valores de los rasgos computados por el área visual V1 del córtex, y designe xh la información visual de nivel superior. En V1 obtenemos los valores más probables x1 de sus rasgos, buscando la estimación a posteriori x1 que maximiza P(x1/x0, xh). Así pues, V1 computa sus rasgos, multiplicando la probabilidad de la evidencia sensorial P(x0,x1) por las probabilidades P(x1,xh) y maximizando el resultado por competición. Esta formulación permite plasmar la interacción entre múltiples áreas corticales, tales como V1, V2 y V4 y Vit. Asúmase, por simplificar, que las áreas están conectadas formando una cadena; es decir, si cada área computa un conjunto de rasgos o creencias (xV1,xV2,xV4,xVit), obtenemos P(x0,xV1,xV2,xV4,xVit )=P(x0/xV1)P(xV1/xV2)P(xV2/xV4)P(xV4/xit)P(xit) y el modelo se convierte en un modelo gráfico sobre la cadena de variables x0,xV1,xV2 , xV4 y xit.

El interés de este modelo puede verificarse a partir de experimentos acerca de reconocimiento de contornos ilusorios, como sucede con las figuras de Kanizsa, en concreto, su cuadrado: se requirió a un mono que marcara un punto sobre una pantalla de ordenador, mientras que la figura de Kanizsa ocupaba diferentes localizaciones sobre la pantalla del monitor. En sucesivos ensayos, se grababan las respuestas neuronales con respecto a las diferentes localizaciones relativas al contorno ilusorio. Al comienzo del experimento, se encontró que las neuronas del área V1 no respondían a los contornos ilusorios. Quizá el mono no percibía el contorno ilusorio debido al destellear de los discos parciales sobre la pantalla. Realizados los ajustes experimentales oportunos para asegurar la conciencia del cuadrado ilusorio por parte del mono, se encontró que la señal del contorno ilusorio emergió en las neuronas de V1, en precisamente la misma localización en la que una línea o contraste luminiscente elicitaba la respuesta máxima de la célula. La sensibilidad a los contornos ilusorios emergía en V2 a los 65 milisegundos. La explicación podría ser que el área V2 detecta la existencia de un contorno ilusorio, integrando la información a partir de un contexto espacial más global, generando, por lo tanto, una probabilidad a priori P(xV1/xV2), que constriñe la inferencia del contorno en V1; es decir, el producto de una cascada de probabilidades a priori. Este resultado apoyaría la idea de un modelo generativo de probabilidades bayesianas jerárquicas que estaría mediado por un proceso de retroalimentación y que harían del modelo computacional de Mumford y sus colaboradores, un modelo muy atractivo del funcionamiento interactivo de la corteza visual.

Circuitos corticales y cognición: el proyecto "Cajal Blue Brain"

El día 11 de Noviembre de 2010, a partir de las 18.00 h., tendrá lugar en la sede del Ilustre Colegio Oficial de Médicos de Madrid (C/Santa Isabel, 51, aula "Gregorio Marañón"), la Jornada "Circuitos corticales y cognición: el proyecto "Cajal Blue Brain"".

El proyecto "Cajal Blue Brain" es uno de los principales retos en los que, actualmente, está embarcada la investigación científica internacional y de nuestro país. Dicho proyecto busca, a través del estudio de la microanatomía de las columnas corticales del cerebro, simular su actividad mediante el uso de supercomputadores, permitiendo así obtener numerosas aplicaciones en Biomedicina. En esta Jornada, destacados investigadores expondrán las bases del mismo y se realizará una visita al aula museo "Ramón y Cajal" del Ilustre Colegio, en homenaje al Premio Nobel y fundador de la Neurociencia moderna. Allí departirán gustosamente con el público asistente, enseñándole los manuscritos y el instrumental del gran científico aragonés.

Damos las gracias desde aquí a todos los participantes por su amable y cálida acogida a la idea de organizar esta Jornada, en especial, a Javier DeFelipe, Director Académico de la misma y que, con prontitud, se mostró receptivo y con su habitual entusiasmo. José María Peña, codirector del proyecto, también se puso en marcha enseguida y ha aportado una importante labor de difusión a través de su Departamento de Informática de la Universidad Politécnica de Madrid.

El profesor Gonzalo León Serrano, Vicerrector de Investigación de la Universidad Politécnica de Madrid, muy pronto nos honró aceptando la invitación del profesor DeFelipe para presentar la Jornada. Pilar Flores Romero es el alma de la gestión del proyecto y los investigadores que colaboran con DeFelipe, también merecen nuestro agradecimiento; en concreto, Ana introdujo los datos en el sistema gestor de la Comunidad de Madrid, que anuncia la Semana de la Ciencia.

Manuel Martín-Loeches, recibió la invitación de Javier DeFelipe y, desde sus amplios conocimientos sobre evolución humana, aportará el puente de conexión con la Paleoneurociencia. José Luis Muñiz, del CIEMAT, supondrá el gozne de unión entre la Neurobiología y la Física, con toda la enorme gama de posibilidades ofrecidas por la Física atómica para el diseño de instrumentos de neuroimagen. Fernando Maestú, director de la sección de Neurociencia Computacional del Centro de Tecnología Biomédica, contribuirá con sus investigaciones y las de su equipo, líderes mundiales en técnicas de estudio de la conectividad cerebral, mediante el uso de la Magnetoencefalografía. Esperamos que también pueda participar Kostadin Koroutchev, gran creador de algoritmos computacionales y que, ahora mismo, está realizando una estancia de investigación en Japón. Finalmente, el autor de este blog coordina todo este esfuerzo.

Agradecemos también el apoyo institucional recibido. De una forma u otra, bien sea por aportación directa, bien porque sus investigadores participan en la Jornada, destacamos al CSIC, a la Fundación Banco Santander, a la Universidad Politécnica de Madrid (UPM) y, en especial, su Dpto. de Informática y el Vicerrectorado de Investigación, a la Universidad Complutense de Madrid (UCM), al Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), al CIEMAT y a la Real Sociedad Española de Física (RSEF), al CESVIMA, la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), la Comunidad de Madrid (madrid i+d) y al Ilustre Colegio Oficial de Médicos de Madrid (ICOMEM).

Esperamos y deseamos que asistáis a esta Jornada y que, con vuestros conocimientos y vuestras opiniones expresadas con la máxima libertad, os sintáis participantes de este proyecto. Nos enriqueceremos y aprenderemos todos. A continuación inserto el programa:

PROGRAMA

Jueves 11 de Noviembre

18.00 h. Presentación a cargo de Pilar Flores Romero (CESVIMA-Gestora del proyecto) y Gonzalo León Serrano (Vicerrector de Investigación de la UPM).

18.15. h. Ponencia 1: Manuel Martín-Loeches (UCM-ISCIII)

18.45 h. Ponencia 2: Javier DeFelipe (Instituto Cajal-CSIC, UPM-Codirector del proyecto).

19.30 h. Ponencia 3: José María Peña (UPM-Codirector del proyecto).

20.00 h. Visita al aula "Ramón y Cajal" (ICOMEM).

20.30 h. Mesa redonda

Intervienen: Fernando Maestú (CTB y UCM), José Luis Muñiz (CIEMAT y RSEF), Kostadin Koroutchev (UAM), José María Peña (UPM), Manuel Martín-Loeches (UCM e ISCIII), Javier DeFelipe(Instituto Cajal-CSIC y UPM). Presenta y modera: Carlos Pelta (UCM).

"Computational Modeling Methods for Neuroscientists"

Editado por Erik De Schutter y publicado por MIT Press, acaba de ser publicado en 2010 el libro "Computational Modeling Methods for Neuroscientists". Consta de 13 capítulos y de un valioso apéndice en el que se comenta el software más actual disponible para todos aquellos que deseen entrar en el mundo de la simulación computacional de las neuronas y las redes neuronales. El libro destaca no sólo por su actualidad sino también por no exigir una especial formación matemática o informática. Su voluntad introductoria se refleja muy bien en el primer capítulo, que es una presentación por parte de Ermentrout y de Rinzel de los fundamentos del cálculo diferencial, destacando las 10 páginas-un tercio de la extensión del capítulo-dedicadas a exponer los rudimentos de los sistemas dinámicos no lineales, algo muy de agradecer, dado el papel fundamental de los mismos en la modelización de la dinámica neuronal. El capítulo siguiente es un "must be" para cualquiera que se dedique a la simulación computacional porque atañe a la búsqueda de los parámetros adecuados. En innumerables ocasiones es fácil que "los árboles no nos permitan ver el bosque" y, por lo tanto, que nuestras simulaciones sean excesivamente simplifcadoras o, por el contrario, que intenten abarcar muchos más aspectos de los que, en realidad, pueden dar de sí. Llama la atención el amplio parágrafo dedicado al análisis de los parámetros aportados por los trazos electrofisiológicos, sin faltar referencias a ámbitos tan punteros como los algoritmos evolutivos. El capítulo tercero está dedicado al clásico entre los clásicos de la modelización neuronal: el modelo de reacción-difusión en el que el flujo de calcio y los receptores glutamérgicos NMDA y sus antagonistas AMPA, tienen mucho que decir. Precisamente, de la dinámica del flujo del calcio intracelular se ocupa en detalle el capítulo cuarto, escrito por el editor del libro, para dar paso, en el siguiente capítulo, a una detallada exposición del mítico modelo Hodgkin-Huxley de potenciales de acción de la membrana celular. Las ecuaciones diferenciales formuladas por estos dos autores en 1952, son el pórtico de entrada para cualquiera interesado en la computación neuronal. Modelos alternativos son los modelos termodinámicos y los modelos de Markov, más adecuados para la descripción de canales iónicos simples. La transmisión sináptica, objeto especial de interés para el autor de esta recensión, es el tema estrella del capítulo sexto. Es un capítulo demasiado breve y expositivo y para quienes de verdad quieran empezar con una lectura que les haga avanzar desde el primer momento, yo les recomiendo, más bien, leerse el excelente artículo de Abbott y Regehr publicado en "Nature" en el número 431 de 2004, "Synaptic computation". No obstante, y a pesar de la brevedad en sus exposiciones (por ejemplo, al modelo Tsodykis y Markram de 1998, no se le dedica ni una página), es una buena piedra de toque para obtener información bibliográfica de los modelos más recientes y su tabla de valores de las constantes usadas en modelos de canales sinápticos (p. 151), es muy útil. De las sinapsis se pasa a los modelos neuronales de activación en el siguiente capítulo, y en el capítulo octavo se aborda el sueño de todo neuroinformático: la modelización tridimensional de la morfología de las neuronas. Quienquiera que tenga el placer de ojear el libro "Paisajes Neuronales", editado por Javier DeFelipe con motivo de la exposición realizada para conmemorar el centenario de la concesión del Premio Nobel a Santiago Ramón y Cajal, sabe a qué me refiero. En este sentido, la microscopía confocal y el marcado con proteínas teñidas de verde fluorescente de ratones transgénicos, están haciendo las delicias de los investigadores. Las imágenes confocales de secciones de árboles dendríticos se van superponiendo en secciones y son reconstruidas por programas como NEURON o GENESIS, sin tener que recurrir al lento y cansado ejercicio de tener que ir superponiendo las imágenes de pequeñísimas rodajas de tejidos. En esta dirección, el proyecto "Cajal Blue Brain", patrocinado por el CSIC y la Universidad Politécnica de Madrid, está reconstruyendo en 3-D los microcircuitos de las columnas corticales, haciendo uso de la gran potencia de cálculo del superordenador MAGERIT. El capítulo se recrea también en las técnicas de reconstrucción de ultraestructuras neuronales mediante programas de software como "Reconstruct" (p. 204). Sin duda, este es el mejor capítulo de la obra que estamos comentando y, sólo por él, merece la pena adquirir el libro. Enhorabuena a Gwen Jacobs, Brenda Claiborne y a Kristen Harris por su magnífica aportación. Sobre la diversidad de la morfología neuronal ahonda el capítulo nueve, algo más teórico y menos útil que el epígrafe anterior. Los tres últimos capítulos están dedicados a la modelización de redes neuronales, siendo los más extensos de la publicación y aportando valiosos datos.

El libro comentado es, desde luego, una introducción muy útil al ámbito de interés de este blog: la Neurociencia Computacional. Y aunque éste es un campo en el que es fácil que las fuentes queden obsoletas en pocos años, sin embargo auguramos larga vida a esta obra. Está impecablemente editada y resulta perfectamente legible para lectores sin una gran formación en Matemática o en Informática, con lo que esto supone de vivero para que surjan vocaciones entre Médicos, Psicólogos y profesionales de muy diversas ramas de la Ciencia. Su precio es asequible (50 dólares si se encarga directamente a la editorial) y merece la pena como libro de cabecera para quien desee irse ejercitando en estas lides. Un 9 sobre 10 para este excelente libro.

Circuitos corticales y computación cerebral (II): el modelo de memoria temporal jerárquica

Nos toca hablar en esta ocasión sobre el modelo de "memoria temporal jerárquica" de George y Hawkins (2009) y su relevancia para el problema de la computación cortical. Partiendo de la idea de que el neocórtex construye un modelo del mundo empleando una jerarquía espacio-temporal, el modelo se estructura en torno a nodos organizados en forma de árbol y que almacenan patrones espaciales y secuencias de patrones espaciales procedentes de los nodos situados por debajo en la jerarquía. Cada nodo contiene un conjunto de patrones de coincidencia y un conjunto de cadenas de Markov definidas sobre un subconjunto del conjunto de patrones de coincidencia en el nodo. Un patrón de coincidencia en un nodo representa la coactivación de las cadenas de Markov de sus nodos hijos. El aprendizaje espacio-temporal en el modelo acaece en los patrones de coincidencia y en las cadenas de Markov de cada nodo y en todos los niveles de la jerarquía.

Los nodos hijos envían mensajes hacia los nodos situados en la parte superior de la jerarquía. Estos mensajes transmiten información acerca del grado de certidumbre de las cadenas de Markov. Cada mensaje es un vector de igual longitud al número de cadenas de Markov del correspondiente nodo hijo, derivándose la probabilidad de las coincidencias de estos mensajes.

Cada nodo de la jerarquía calcula su grado de creencia en un patrón de coincidencia y lo envía hacia sus descendientes.

Podemos considerar las células piramidales como cadenas de Markov que envían sus mensajes hacia regiones corticales situadas en niveles superiores de la jerarquía. El modelo de George y Hawkins requiere que las secuencias localizadas en los niveles superiores han de representar mayores duraciones temporales y se divide en 6 capas que intentan simular el funcionamiento computacional de ciertas proyecciones corticales. En un primer estrato, se propone que la proyección talámica se encarga de almacenar y detectar los patrones de coincidencia. En una segunda capa, las células dendríticas se ocuparían del cálculo de probabilidad de las secuencias. En el tercer estrato se produce la proyección entre células intercolumnares, en el cuarto, se genera el cálculo de creencias sin un tiempo específico y en el quinto, se produce el cálculo de creencias ya con tiempo específico, enviándose los resultados hacia las regiones subcorticales. Finalmente, en la sexta capa se da la computación de los mensajes por parte de las dendritas apicales, surgiendo un proceso de realimentación con respecto a los nodos hijos.

En definitiva, se trata de un modelo que, tomando como base la anatomía del neocórtex, adopta la configuración de una red bayesiana que asume una jerarquía de nodos, en la que cada nodo aprende coincidencias espaciales. La jerarquía del modelo corresponde a la jerarquía de las regiones corticales mientras que los nodos representan pequeñas regiones del córtex. De esta manera se busca disponer de un modelo teórico del neocórtex, suficientemente vinculado a los datos que pueda aportar la Neurobiología como para realizar predicciones verificables sobre el funcionamiento biológico real.

Circuitos corticales y computación cerebral (I)

Iniciamos en este blog una pequeña serie de artículos que exponen algunos de los esfuerzos más importantes en la actualidad por desarrollar modelos computacionales que recogen la actividad de los micro-circuitos de la corteza cerebral humana. Como sabrá el lector, fue Vernon Mountcastle, a finales de la década de los 50 del siglo pasado, el primer autor que descubrió que el córtex se organiza en columnas y capas de células piramidales que manifiestan una gran regularidad. Paralelamente, Hubel y Wiesel publicaban sus impactantes estudios sobre la organización del córtex visual en animales y humanos y Joaquín Fuster iba poniendo los cimientos de sus ideas sobre la estructura cortical que iban a desembocar en su teoría del "Cognit". Más recientemente, estamos asistiendo a una doble vía por lo que a la postulación de modelos se refiere. Por un lado, encontramos el enfoque, de base anatómica, seguido por el laboratorio de Javier DeFelipe en el Instituto Cajal del CSIC y, por el otro, los modelos, más teóricos e idealizados, de autores como Mumford o Dean. No obstante, todos ellos comparten la aspiración a que sus constructos sirvan para realizar una tarea de modelización del funcionamiento cerebral, uno de los retos científicos más apasionantes en la actualidad, como puede apreciarse en proyectos tales como el "Blue Brain" (http://bluebrain.epfl.ch/). De manera más o menos velada, y con todos los reparos que se quieran poner, transluce la idea de crear un cerebro virtual que, funcional y estructuralmente, sea equivalente a un cerebro humano (estaríamos ante un proyecto de ingeniería virtual del cerebro-algunos lo llamarían "connectomics" o ciencia del estudio de la conectividad funcional y estructural del cerebro-). Es decir, y por trazar un paralelismo con respecto a la creación de vida, si Craig Venter fuera al supermercado y comprara una bolsita de cada uno de los componentes orgánicos necesarios y los combinara, de tal modo, que, en lugar de obtener simples moléculas orgánicas (como en los experimentos de Oparin-Miller), consiguiera de golpe un organismo unicelular, tendríamos algo parecido. Como el lector podrá sospechar, se trata de una tarea hercúlea. Apenas nuestros supercomputadores actuales tienen capacidad para procesar la simulación funcional del sistema retiniano de un gato, como para atreverse con trillones de circuitos neuronales, pero, en el camino, los réditos de esta empresa casi sobrehumana, pueden ser espectaculares. Pensemos en que cada vez existe un mayor convencimiento de que muchas de las patologías cerebrales responden a desorganizaciones estructurales y funcionales de los circuitos cerebrales. El grupo de DeFelipe, por ejemplo, hipotetiza que ciertos estados epileptógenos pueden deberse a la eliminación selectiva de un cierto tipo de células, llamadas, por su forma, neuronas "candelabro". En consecuencia, estamos empezando a reemplazar la gruesa visión tradicional anatomo-patológica por una perspectiva funcional-estructuralista, como demuestran los recientes estudios sobre conectividad de redes funcionales cerebrales del grupo de Del Pozo en el Centro de Tecnología Biomédica o del equipo de Olaf Sporns. Se conjugan, pues, estudios anatómicos y procedentes de técnicas de neuroimagen (medida cuantitativa y cualitativa de las propiedades de los "voxels" que conforman las imágenes), con aplicaciones de instrumentos matemáticos y computacionales, como teoría de grafos o propagación bayesiana de creencias.

Si existe un lugar privilegiado en el que residen las propiedades cognitivas superiores del ser humano, éste es la corteza cerebral. El neocórtex marca verdaderamente nuestra discontinuidad con respecto al resto del reino animal. Un modelo computacional reciente, matemáticamente poderoso y que pretende complementar, en sabia mezcla, hallazgos matemáticos con referencias anatómico-funcionales, es el de George y Hawkins ("Towards a mathematical theory of cortical micro-circuits",2009-http://www.ploscompbiol.org/article/info:doi/10.1371/journal.pcbi.1000532-). Acometeremos un breve análisis crítico de este modelo en una segunda entrega.

Neuronas espejo y sincronización entre robots

El descubrimiento de un sistema de neuronas espejo en el cerebro humano en la década de los años 90 del siglo pasado (Rizzolatti y colaboradores, 1996), convulsionó el mundo de la Neurociencia y sigue generando, más de una década después, una doble reacción: por un lado, inspira, a todos los niveles, innumerables investigaciones que tienen que ver con la implementación de mecanismos basados en las capacidades imitativas y empáticas en humanos; por el otro, sigue generando y, con razón, reacciones críticas escépticas ante unos pretendidos hallazgos no suficientemente respaldados por las técnicas disponibles (pues sabido es que, hoy por hoy, en humanos no es posible registrar las respuestas electrofisiológicas de neuronas simples, como así sucede sin embargo con las neuronas de los macacos-el lector puede acceder a la revisión crítica de Alison Gopnik-http://www.slate.com/id/2165123/pagenum/all/).

Últimamente, investigadores como Emilia Barakova, Tino Lourens y Yoko Yamaguchi (ya mencionada en este blog, en el artículo sobre "Los ritmos del cerebro"), están tomando como referencia los presuntos hallazgos de un sistema de neuronas especulares en humanos y los están aplicando isomórficamente, al diseño de simulaciones robóticas que pretenden lograr la sincronización de movimientos entre agentes artificiales o la imitación virtual de procesos tan complejos como el del respeto de turnos de actuación entre individuos.

Defendiendo el paradigma de la codificación común, Barakova (2007) sugiere que tanto el sentir como el actuar se conectan con la activación de las mismas representaciones internas. En el cerebro de los humanos, la zona parietal posterior, el área ventral premotora, el sulcus temporal superior y el cerebelo, parecen estar conectados en un flujo múltiple que se activa cuando se produce el fenómeno imitativo. Las neuronas del sulcus tendrían la función de transferir los estímulos visuales, ejerciendo una función inhibitoria. Las señales sensoriales serían proyectadas al área del lóbulo parietal inferior, encargada de la integración multisensorial. La información motora sería activada en la región del córtex premotor ventral y para dar cuenta de esta actividad tan compleja, nuestra autora recurre a la dinámica de los osciladores endógenos, simulando las respuestas de las diversas redes neuronales, a través de dos efectos opuestos que resultan de la combinación de neuronas excitatorias e inhibitorias.

¿Y cómo se lleva todo esto al diseño de robots que sean capaces de sincronizar sus movimientos o de pedirse el turno mutuamente? (repárese en la importancia que ello conlleva para la construcción de robots cooperativos que, a su vez, puedan interactuar con humanos). Barakova (2007, 393) simula las neuronas de cada sistema especular de los robots, mediante osciladores y empleando una ecuación que determina la probabilidad del espacio de fases con el tiempo, resultando en una fase periódica.

Sean dos robots en un escenario experimental y uno de ellos tiene la tarea de perseguir al otro. Antes del entrenamiento, las redes que simulan la zona ventral premotora y el lóbulo parietal inferior son modeladas mediante conexiones hebbianas reflejando los valores de la activación promedio de las unidades sobre un cierto intervalo temporal. Después de que las dos redes neuronales se sincronizan, los dos robots simulados expresan un comportamiento interactivo: el robot líder ejecuta movimientos de distinta complejidad y el que lo sigue, lo imita desde su propia perspectiva. Si las funciones de robot líder y robot perseguidor se hacen depender del campo visual de cada uno y, por lo tanto, se intercambian, surge un proceso de juego de turnos entre ellos, muy similar al que puede darse entre humanos. La petición de turno surge por un cambio en la activación sincrónica de las neuronas oscilatorias. Barakova toma como base un modelo simplificado de una red de neuronas espejo y lo transforma en la auto-organización de la activación neuronal sincronizada de dos robots que comparten espacio perceptual.

Y este es el relato de cómo la Neuroanatomía puede ejercer un influjo muy relevante en la Robótica más avanzada...

Los ritmos del cerebro

Los lectores que tengan la gentileza de leer este artículo quizá estén pensando en el título de la espléndida obra de Gyorgy Buzsaki, "Rhythms of the brain" (2006). Pero no vamos a centrarnos esta vez en el análisis de los contenidos de este libro imprescindible sino que comentaremos algunas cuestiones acerca de cómo el estudio de los ritmos theta que se registran en el cerebro, está llevando a extraer interesantes conclusiones acerca de la "computación" cerebral.

Naoyuki Sato trabaja en el Laboratorio de Dinámica de la Inteligencia Emergente, en el RIKEN Brain Science Institute del Japón, una de las instituciones de Neurociencia punteras en el mundo. Él trabaja, bajo la dirección de Yoko Yamaguchi, en el fenómeno de la sincronización de oscilaciones no lineales en el cerebro, elemento básico para explicar los ritmos circadianos o el inicio de la locomoción en animales. La llamada oscilación theta es un tipo de oscilación que se sitúa en una franja entre los 4 y los 12 herzios y que aparece en el cerebro durante la ejecución de movimientos voluntarios. De todos es conocido que el hipocampo desempeña un papel muy importante en la existencia de la memoria episódica en humanos pero que su funcionamiento neuronal es una cuestión abierta. En el hipocampo de las ratas se ha encontrado una sincronización neuronal particular conocida como "precesión de fase theta". Debido a la similaridad entre el hipocampo de la rata y el hipocampo humano, se esperaría una dinámica similar. A su vez, se considera que la dinámica de tipo theta se asocia con el procesamiento de la información en la navegación espacial. O´Keefe y Recce (véase la entrada de este blog concerniente a este autor) descubrieron en 1993 una curiosa relación entre la activación de las células espaciales y los ritmos theta. La activación de estas células se sincroniza con el potencial de campo local theta, de manera tal que las fases de activación van avanzando gradualmente conforme la rata pasa a través del recorrido espacial. Este fenómeno es denominado "precesión de fase theta" (Yoko Yamaguchi ,2007).

¿Qué clase de dinámica neuronal genera esta precesión? Yamaguchi (2003) propuso que sucede debido a la dinámica de sincronización neuronal que tiene lugar en la corteza entorinal. Las neuronas corticales de la zona entorinal podrían ser la base para la integración de la velocidad y del movimiento en el recorrido de lugares. Las neuronas piramidales de la corteza entorinal media muestran una actividad persistente después de ser despolarizadas o después de un periodo de entradas sinápticas repetidas. Yamaguchi (2007) formula un modelo matemático simple del comportamiento de la computación espacial de estas neuronas, representando la locomoción del animal por una distancia de desplazamiento en un intervalo de tiempo dado y su dirección.

Los estudios más actuales sobre dinámica cerebral revelan la importancia de la sincronización de oscilaciones en tareas cognitivas desempeñadas por humanos. Hace casi tres décadas, Ishihara y colaboradores demostraron la sincronización de ritmos theta en los sujetos que efectuaron un test de cociente intelectual. El ritmo theta se incrementó especialmente en las regiones frontales del cerebro. Parece que la computación cerebral para la inteligencia se basa en el principio de sincronización de oscilación baja. Quizá la actividad cerebral no pueda reducirse a sincronización pero, en cualquier caso, no podrá ser desentrañada nunca sin tener en cuenta la misma.

2011 será el Año Internacional para la Investigación del Alzheimer

El año 2011 será el Año Internacional para la Investigación del Alzheimer y nuestro país se prepara para afrontar este gran reto. Vamos a intentar liderar el avance europeo en cinco áreas de investigación: la búsqueda de marcadores moleculares, el diseño de un modelo animal único, el análisis de intervenciones farmacológicas, la domótica y la genética. Desde aquí quiero incidir en la enorme importancia que va a tener en los próximos años la búsqueda de pruebas diagnósticas tempranas y efectivas en la enfermedad de Alzheimer.

Descrita hace poco más de cien años por Alois Alzheimer, es la primera causa de demencia. Su tasa de incidencia total oscila entre un 10,3/1.000 y un 39,1/1.000 de casos anuales en mayores de 65 años y se prevee una cifra de cerca de cien millones de afectados dentro de medio siglo; de hecho, en España, a día de hoy, más de 200.000 personas están diagnosticadas con la enfermedad. El gran problema es que seguimos careciendo, después de décadas de investigación, de métodos de diagnóstico precisos que puedan detectar la enfermedad antes de que se haya hecho muy patente y los déficits cognitivos sean ya muy evidentes. Los cambios neurodegenerativos tienen lugar bastante antes de que las manifestaciones clínicas de la dolencia se hagan aparentes y sólo cuando las interferencias en la vida social y ocupacional son ya grandes, se realiza el diagnóstico. Desde aquí queremos hacer un llamamiento a todos los grupos de investigación biomédica de nuestro país para que aúnen sus esfuerzos en esta búsqueda. También urgimos a que nuestra participación en el Programa Europeo Conjunto sobre el Alzheimer fuerce a nuestras autoridades a aprobar un Plan Nacional de Alzheimer. Los 16 millones de euros invertidos en investigación de la enfermedad resultan insuficientes a todas luces y precisamos de la cooperación institucional a todos los niveles. La ausencia de un Plan Nacional está desperdiciando esfuerzos y recursos para la necesaria multiplicación de las actuaciones, tal y como subraya con total lucidez el Doctor Adolfo Toledano del Instituto Cajal del CSIC. También deberíamos tomar nota de la sugerencia dirigida a la Comisión Europea por parte de los eurodiputados de la proclamación de un Año Europeo del Cerebro, y así difundir entre el público el conocimiento de las enfermedades neurodegenerativas y de las medidas para su prevención. En suma, apelamos a la actuación de las instituciones públicas y privadas de nuestro país para que, entre todos, podamos paliar los devastadores efectos humanos y sociales provocados por este tipo de dolencias.

Conectividad cerebral

Hace más de 60 años, McCulloch y Pitts propusieron que la función cerebral surge a partir de neuronas binarias agrupadas en redes. En aquellos años, Hebb introdujo una de las reglas de aprendizaje más usadas en redes neuronales. A partir de ahí encontramos los "perceptrones" de Rosenblatt, la Teoría de la Resonancia Adaptativa de Grossberg o las redes simétricas de Hopfield. Pero todavía faltaba la tecnología para capturar la dinámica de redes de una manera cuantificable. La entrada en acción del formato digital permitió manejar propiamente datos procedentes de las medidas realizadas a través de la Electroencefalografía, culminada mediante la irrupción de la neuroimagen funcional. Uno de los grandes retos actuales es el de desbrozar los mecanismos de la función cerebral en redes analizadas en arquitecturas globales y locales.

La unidad básica de conexión en el cerebro es el contacto de una neurona con otra, que es caracterizada por la sinapsis neuronal. Si nos desplazamos desde las conexiones neuronales individuales hasta las conexiones entre regiones del cerebro, la resonancia magnética por difusión se basa en localizar secuencias pulsátiles que elicitan señales que reflejan la orientación de los procesos de difusión en tejidos blandos, específicamente de las moléculas de agua en el cerebro. Las señales indican dos características esenciales: la desviación de la difusión en cada "voxel" medido y la orientación tridimensional del tensor de difusión. Comparando los tensores en los "voxels" adyacentes, es posible concatenar las orientaciones más consistentes ("tractografía") y visualizarlas como líneas que corresponden a los tractos fundamentales de materia blanca en el cerebro humano. Obviamente, la visualización de los tractos no es directa sino que depende de los parámetros del algoritmo de reconstrucción. La tractografía es incapaz de discernir entre las muchas constelaciones geométricas dentro de un "vóxel" que conducen a la misma señal. Lo ideal sería poder establecer una conexión directa entre conectividad neuronal y regional, pero dicha conexión no es directa. Nosotros podemos examinar incluso las arborizaciones axonales locales pero no las proyecciones entre regiones del cerebro. Parece, eso sí, que tales proyecciones se originan desde las neuronas en capas infragranulares y supragranulares y que las neuronas de proyección son células piramidales (Kötter, 2007). Pero, ¿qué significa que una región del cerebro se proyecta hacia otra? Existen muchas definiciones diferentes de regiones cerebrales, resultando una enorme variabilidad, por lo que es muy difícil obtener afirmaciones precisas sobre conectividad entre regiones. Por ejemplo, se sabe que las terminaciones axonales de caminos recíprocos usualmente evitan la capa IV y se denominan conexiones descendentes, pero apenas se conoce nada acerca de las preferencias neuronales de los terminales de los axones. No obstante, aunque a día de hoy tenemos que basarnos en medidas indirectas que indiquen conexiones anatómicas, desarrollar la matriz de conectividad del cerebro humano es una tarea de gran importancia para la Neurociencia. Para ello precisamos de un enfoque multimodal que tenga en cuenta los datos que aporte la resonancia por difusión, pero también su correlación con medidas de actividad procedentes de la resonancia magnética funcional y de la electroencefalografía.

Javier DeFelipe y las "mariposas del alma"

Javier DeFelipe es uno de los grandes talentos de la Neurociencia de hoy. A través de su equipo de investigación en el Instituto Ramón y Cajal de Madrid, viene realizando grandes aportaciones al conocimiento de la estructura del cerebro desde hace tres décadas. Además es uno de los grandes divulgadores del patrimonio científico de Santiago Ramón y Cajal, Premio Nobel en 1906 y auténtico fundador de la Neurología. Pensemos, por ejemplo, en la espléndida edición que él y Edward Jones realizaron en 1991 de la magna obra del aragonés, "Degeneración y regeneración del sistema nervioso", libro en el cual aparecen las primeras ideas sobre la plasticidad neuronal.

Veintiséis de Agosto de 2008. En el marco del duodécimo Congreso de la Federación Europea de Sociedades Neurológicas, y formando parte de la sesión especial sobre Historia de la Neurología, presidida por Jesús Porta-Etessam e Iván Iniesta, DeFelipe, en "Cajal and the butterflies of the soul", realiza una magnífica exposición sobre las neuronas piramidales, las neuronas más características y abundantes de la corteza cerebral, bautizadas metafóricamente por Cajal como las "mariposas del alma". Y es que, en efecto, estas neuronas pueden ser las grandes responsables del "alma" humana, esto es, de las funciones cognitivas superiores. Usando técnicas de inyección intracelular, DeFelipe y colaboradores habían encontrado que en el ser humano, las células piramidales son mucho más complejas y tienen un mayor número de espinas dendríticas que en otros primates (Elston, Benavides-Piccione y DeFelipe, 2001), lo que expresaría que la capacidad de las neuronas humanas para integrar información sería muy superior a la de otras especies. Mención aparte merecían las espinas dendríticas y su función, tal y como DeFelipe fue desgranando en su fascinante exposición, apoyándose en simulaciones computacionales realizadas en colaboración con un equipo de la UAM. Observadas por vez primera por Ramón y Cajal en 1888, las describió como protuberancias de pequeño tamaño presentes en la superficie de las dendritas de las células de Purkinje del cerebelo. Tres años después propuso que estas espinas eran los lugares de contacto axón-dendrita y, en consecuencia, fundamentales para la transmisión sináptica (Portera-Cailliau y Yuste, 2001). DeFelipe y colaboradores han demostrado que las espinas de las células piramidales son el principal elemento postsináptico de las sinapsis excitadoras en la corteza cerebral. Se ha observado que existen alteraciones en la morfología de las espinas en enfermedades como la esquizofrenia y diversos tipos de deficiencia mental. Pero, todavía más importante, las espinas dendríticas son esenciales en la plasticidad cerebral. Cajal fue uno de los pioneros de la idea de plasticidad neuronal (DeFelipe, 2006 y Berlucchi y Buchtel, 2008). Llegó incluso a proponer cambios corticales posiblemente asociados con el aprendizaje. Más tarde y, según Stahnisch y Nitsch (2002), Cajal llegó a referirse a la capacidad regenerativa del sistema nervioso y periférico. En 1913 publicó su magna obra "Degeneración y regeneración del sistema nervioso", en la que expone las leyes que gobernarían el proceso de regeneración nerviosa (crecimiento continuo, crecimiento en línea recta y atrofia por desuso), e incluso llega a aludir a la neurogénesis normal y patológica. Cajal pensaba que la tendencia a la restauración de las conexiones nerviosas en el cerebro estaba lastrada por dos condiciones negativas: la ausencia de sustancias capaces de vigorizar el crecimiento y la carencia de agentes catalíticos capaces de atraer y dirigir la corriente axónica a su destino. La Neurobiología moderna ha demostrado la existencia de neurogénesis en el hipocampo adulto y el bulbo olfatorio pero se trata de dos excepciones a la regla. Mas en lo esencial el Premio Nobel acertó, aunque llevara décadas el mostrar la plasticidad neuronal generada a partir de una lesión (Liu y Chambers, 1958). El renacimiento de la neuroplasticidad cerebral tuvo lugar en la década de los 70 del siglo pasado con los estudios acerca de la sinaptogénesis (Lynch et al. 1972) y de las monoaminas (Azmitia et al. 1978). Esta noción de plasticidad de la función cerebral ya formaba parte de las ideas de Cajal en 1894 (Azmitia, 2007) y gracias a autores como DeFelipe estamos redescubriendo las profundísimas implicaciones de su legado para la Medicina moderna: ni más ni menos que la maleabilidad de la arquitectura cortical, esto es, la maleabilidad del "alma" humana.