AGNÈS GRUART I MASSÓ: EFECTIVIDAD SINÁPTICA Y APRENDIZAJE

 

Me complace mucho poder incluir en esta entrada del blog una entrevista con la profesora Agnès Gruart. Catedrática de Fisiología de la Universidad Pablo de Olavide de Sevilla, ocupa un lugar de privilegio en la Neurociencia internacional, cimentado en una carrera que dura ya tres décadas. Formada en Psicología por la Universidad Autónoma de Barcelona, completó su formación en el University College de Londres y en los Institutos Nacionales de la Salud en Bethesda, Maryland, Estados Unidos. Sus aportaciones, en colaboración con el prestigioso neurocientífico José María Delgado-García y con otr@s investigadores/as, son un paradigma de solidez metodológica en el ámbito de la adquisición de nuevas respuestas motoras y cognitivas a través del condicionamiento clásico e instrumental. Presidenta actual de la Sociedad Española de Neurociencia (SENC), está impulsando mucho las actividades de la Sociedad así como el necesario proceso de visibilización de la mujer en la Ciencia. 

PREGUNTAS

 -P. Estimada profesora Gruart: el título de la entrada de este blog alude a un muy reciente artículo suyo, publicado conjuntamente con Iván Fernández-Lamo y José María Delgado-García, en el que la fuerza sináptica del circuito hipocampal y de la corteza prefrontal medial va siendo ligeramente modificada en tareas de condicionamiento instrumental realizadas por ratas.  ¿Podría indicarnos cómo interpretan el hecho de que conductas que no estaban relacionadas directamente con el proceso de adquisición del aprendizaje (como, por ejemplo, la conducta exploratoria) evocaron cambios en su fuerza sináptica a lo largo del entrenamiento?

-R. Este es un resultado muy interesante porque sugiere que el momento de lo que conocemos por aprender, en este caso, cuando se establece la relación entre los estímulos, no tiene porque ser el instante en el que estos se presentan. Así pues, la hipótesis es que el aprendizaje puede formarse y consolidarse en diferentes ventanas temporales, incluyendo periodos de descanso, de poca actividad motora o realizando otras tareas que, aparentemente, no tienen que ver con la tarea que se está aprendiendo.

 -P. En la pregunta anterior hemos aludido a la conducta observatoria en ratas y ahora vamos a referirnos a otro trabajo reciente en el que, junto a María Teresa Jurado-Parras y a José María Delgado-García, demuestra que el aprendizaje observacional en ratones puede ser alterado por estimulación eléctrica. Y así, la estimulación de la corteza prefrontal medial elimina los beneficios de la observación mientras que la estimulación del núcleo accumbens mejora el aprendizaje observacional. A su vez, un trabajo de 2016, publicado con Javier Márquez-Ruiz, Claudia Ammann, Rocío Leal-Campanario, Giulio Ruffini y José María Delgado-García, prueba que la estimulación transcraneal basada en corriente alterna (tACS), aplicada a conejos, les induce percepción táctil. ¿Qué podemos esperar de la experimentación animal para la aplicación de técnicas no invasivas de estimulación cerebral en humanos?

 -R. Por una parte, numerosos trabajos realizados en pacientes han mostrado la efectividad de estimular áreas concretas del cerebro utilizando estimulación transcraneal con corriente continua. La experimentación animal, como modelo de la metodología utilizada en personas, está permitiendo conocer los mecanismos por los que la técnica es efectiva. La ventaja de conocer los procesos fisiológicos de la estimulación transcraneal es que se podrán mejorar las terapias utilizadas en la práctica clínica, en términos de duración y procedimiento de aplicación de los estímulos. Los experimentos realizados en animales de laboratorio, utilizando tanto con corriente catódica como anódica, han permitido, además, demostrar que el daño tisular producido por esta técnica es muy leve. Por otra parte, la experimentación animal ha conseguido probar el papel específico de algunas estructuras cerebrales, como en los ejemplos ya comentados. Al estimular una determinada área de la corteza prefrontal, las ratas y los ratones pierden la secuencia de movimientos y vuelven a empezar la misma. Por ejemplo, pueden apretar la palanca pero no van a recoger la comida que reciben por refuerzo por hacer la tarea correctamente. El núcleo accumbens informa al cerebro que se ha recibido un refuerzo, por lo que al estimularlo, el animal se comporta como si ya hubiera recibido la comida, esto es, el incentivo. También, es muy interesante el estudio en conejos en los que, solo con estimular la zona de las vibrisas (bigotes) en la corteza cerebral, el conejo se comporta como si se le hubiera estimulado la propia vibrisa. Todos estos resultados son relevantes para el estudio de las funciones del cerebro.

 -P. Y continuando con el estudio de conductas relacionadas con la memoria en ratones, su laboratorio ha demostrado cómo se generan modificaciones en la plasticidad sináptica en tareas de reconocimiento de objetos. En concreto, en las áreas CA3 y CA1 del hipocampo (Clarke, Cammarota, Gruart, Izquierdo y Delgado-García, 2010). Sin embargo, el hipocampo no parece implicado en todo el proceso de adquisición de tareas propias del aprendizaje instrumental. ¿Querría especificar, por favor, alguna de estas tareas y algunos estudios al respecto?

 -R. En estudios pioneros, encontramos que durante la realización de ciertas tareas, como la adquisición del condicionamiento clásico del reflejo corneal o el reconocimiento de objetos, había un incremento en la eficacia de determinadas sinapsis cerebrales. En concreto, se registró una clara facilitación en las sinapsis entre las colaterales de las neuronas piramidales del área CA3 y las dendritas de las neuronas piramidales del área CA1, ambas en el hipocampo. Como la formación hipocampal se ha relacionado ampliamente con procesos de memoria, pensamos que podríamos generalizar esta facilitación sináptica a otros tipos de aprendizaje, como, por ejemplo, el condicionamiento instrumental. En este caso, el animal tenía que apretar una palanca para conseguir comida. Al contrario de lo esperado, no encontramos el mismo nivel de aumento en la eficacia sináptica en estas sinapsis en el hipocampo y, además, la oclusión de estas sinapsis en ambos hipocampos no modificó el nivel de aprendizaje. La explicación más plausible a estos resultados es que este tipo de aprendizaje con refuerzo positivo supone un mayor grado de motivación y de complejidad, por lo que, posiblemente, no depende de una única estructura o de un solo circuito. Los mecanismos de aprendizaje y memoria relativamente elaborados podrían estar distribuidos en varios circuitos neuronales; de manera que permitan ofrecer una mayor versatilidad. En general, durante la adquisición de una determinada habilidad  motora o cognitiva, los procesos sensoriales y motores dependen estrechamente de las estructuras cerebrales que los controlan, mientras que la parte cognitiva está relacionada con la interrelación de varias áreas neuronales. De esta forma, cuando se estudia la eficacia sináptica se encuentran cambios más sutiles cuando las modificaciones se distribuyen entre un mayor número de sinapsis.

 -P. En un interesante artículo publicado en la revista ARBOR, denuncia, a mi juicio, con mucho fundamento, el uso exagerado y acrítico del término “plasticidad neuronal”. De hecho, en este blog tres artículos han ido destinados a intentar dilucidar la noción de plasticidad sináptica. Ud. cree más adecuado, usar términos como “regeneración”, “adaptación” o “compensación” del sistema nervioso, según el caso. Me gustaría, por favor, que insistiera algo más en las limitaciones de estos procesos frente a promesas del estilo “la plasticidad cerebral es prácticamente infinita y puede potenciarse a través de las más diversas terapias, desde terapias basadas en la estimulación musical a terapias basadas en el coaching”.

 -R. Cuando un término se utiliza de forma generalizada, puede perder los matices de su significado y se acaba utilizando como "un comodín" o "una muletilla". Esto es lo que le ha sucedido al término plasticidad neuronal, y se usa dando a entender que el cerebro tiene una capacidad ilimitada o que se puede moldear en cualquier sentido. Sin embargo, tenemos que tener en cuenta que todos los cerebros tienen limitaciones y que las capacidades de cada persona dependen de su predisposición genética, del entrenamiento y educación al que se someta y del ambiente sociocultural en el que se desarrolle. Además, el cerebro cuenta con determinadas capacidades fisiológicas que permiten ajustar su funcionamiento según las circunstancias, como por ejemplo, el adaptarnos a un ruido que no es pernicioso si es constante (como sería el ruido del aparato del aire acondicionado). Podemos diseñar técnicas que ayuden a obtener ciertas mejoras en nuestras capacidades motoras y cognitivas, pero los resultados estarán limitados por todas estas consideraciones esgrimidas.

 -P. Uno de los trabajos más relevantes de la Neurociencia de la última década es Gruart, Muñoz y Delgado-García, 2006. Quizá el motivo fundamental sea que es el primer estudio en el que se demuestra, bien a las claras, la conexión intrínseca entre potenciación a largo plazo (LTP), plasticidad sináptica dependiente de la actividad, activación de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) y aprendizaje asociativo en mamíferos (Gruart et. al., 2015, p. 6). Realmente, es fascinante la existencia de una relación entre resultados de potenciación in vitro y procesos de memoria de ratones registrados in vivo. Con la perspectiva que dan los doce años transcurridos desde su publicación, ¿qué resultados en humanos podrían ser comparables a este descubrimiento seminal?

 -R. Este trabajo de 2006 fue muy aplaudido porque permitió describir los mecanismos del aprendizaje (hasta entonces realizados in vitro) en experimentos realizados en vivo: es decir en el momento en que el animal (rata o ratón) está aprendiendo. El paso científico que ahora se requiere es demostrar estos mecanismos en personas. Algunos procedimientos experimentales utilizados en los experimentos en animales son difíciles de aplicar en personas por la necesidad de estimular áreas específicas del cerebro utilizando electrodos implantados y/o corrientes de considerable intensidad. Los experimentos realizados hasta la fecha en pacientes, a través de la estimulación eléctrica aprovechando la implantación de electrodos con fines terapéuticos o a través de terapias farmacológicas, sí confirman los principales mecanismos fisiológicos encontrados en los experimentos con animales, incluida la participación de los receptores de tipo NMDA (N-metil-D-aspartato). Hemos colaborado también con empresas farmacéuticas que tratan de diseñar fármacos que mejoren habilidades cognitivas, como la memoria, a partir de los datos de facilitación sináptica por un procedimiento experimental de potenciación a largo plazo, obtenidos en animales.

 -P. Al entrar en la página web de la SEN (https://www.senc.es/), llama la atención un apartado (Mujeres en Neurociencia) en el que una serie de neurocientíficas de reconocida valía responden a un cuestionario (elaborado por la investigadora Ana Bribián, del Instituto Cajal de Madrid) acerca de su labor científica y de sus principales influencias recibidas. Es conocida su incansable tarea de difusión de las aportaciones a la Ciencia por parte de las mujeres (por ejemplo, la fundación de la Asociación de Mujeres Investigadoras y Tecnólogas-AMIT-https://www.amit-es.org/). Resulta increíble que, por ejemplo, Emmy Noether diera clases en Erlangen sin cobrar o que la técnica de difracción de rayos X de Rosalind Franklin, que permitió descubrir la estructura de doble hélice del ADN, quedara en el ostracismo durante muchos años. Por no hablar, claro, de aquellas mujeres que se tenían que vestir como hombres para acceder a un aula de Medicina o Derecho en la Universidad. No le voy a preguntar por cómo ir paliando este tipo de anomalías históricas y con seguridad dirá que hay mucho que hacer. Pero sí me gustaría preguntarle por si tiene algún proyecto entre manos (en forma de publicación, por ejemplo) en el que se siga difundiendo la tarea de la visibilización de la mujer en la Ciencia.

-R. Hace dos años publicamos, junto a un grupo de compañeras de la División de Neurociencias dónde trabajo, un Bloc de Notas con el título "La Ciencia es cosa de chicas, no de mujeres (aún)", que fue editado por la Fundación del Hospital de Parapléjicos de Toledo. Este bloc de notas contiene información acerca de logros alcanzados por mujeres científicas, conjuntamente con estadísticas y otro tipo de información que invita a reflexionar sobre el papel de la mujer en la ciencia desde su incursión a la misma hasta la actualidad. Parte de la información es en forma de pasatiempos o juegos para que sea ameno y apto para la población en general. Ha sido ampliamente difundido en reuniones científicas, institutos y actividades realizadas durante la Semana del Cerebro o la Noche de los Investigadores. Como se comenta, el Comité de Mujeres en Neurociencia de la SENC ha estado publicando entrevistas realizadas a sus socias. Ya casi tenemos un centenar y seguimos recopilando. Las entrevistas, junto con las fotos que nos remiten las neurocientíficas se formatean para dar homogeneidad y se publican en la pestaña dedicada a la Mujer en Neurociencia en la página web. La acogida ha sido magnífica en el seno de la sociedad y se ha entendido a la perfección su misión de permitir un momento de reflexión sobre la propia trayectoria científica. Al ser un número considerable de entrevistas, el Comité está valorando la posibilidad de reunirlas en una publicación y están a la espera de encontrar la forma de financiarlo. Por el interés de todas las respuestas recibidas, creo que también se podría acompañar las entrevistas de algún análisis sociológico desde la perspectiva de género. Creo que podría ofrecer una buena perspectiva de las neurocientíficas en nuestra sociedad.

Muchas gracias por su amabilidad al responder a esta entrevista y confío en que todos sus proyectos académicos y científicos continúen por la misma exitosa senda.

 

Referencias

Clarke, J.R., Cammarota, M., Gruart, A., Izquierdo, I. y J.M. Delgado-García (2010). Plastic modifications induced by object recognition memory processing. Nonlinear frequency-dependent synchronization in the developing hippocampus. Proceedings of the National Academy of Sciences, 107 (6), 2652-2657. Recuperado de www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0915059107.

Fernández-Lamo, I., Delgado-García, J.M. y Gruart, A. (2018). When and where learning is taking place: multisynaptic changes in strength during different behaviors related to the acquisition of an operant conditioning task by behaving rats. Cerebral Cortex, 28 (3), 1011-1023. Recuperado de https:/doi.org/10.1093/cercor/bhx011.

Gruart, A. (2009). El cerebro como máquina para aprender, recordar y olvidar. Arbor, CLXXXV (736), 451-469. Recuperado de https://doi.org/10.3989/arbor.2009.i736.293.

Gruart, A., Leal-Campanario, R., López-Ramos, J.C. y J.M. Delgado-García (2015). Functional basis of associative learning and its relationships with long-term potentiation evoked in the involved neural curcuits: Lessons from studies in behaving mammals. Neurobiology of Learning and Memory, 124 (2015), 3-18. Recuperado de http://dx.doi.org/10.1016/j.nlm.2015.04.006.

Gruart, A., Muñoz, M.D. y Delgado-García, J.M. (2006). Involvement of the CA3-CA1 synapse in the acquisition of associative learning in behaving mice. Journal of Neuroscience, 26, 1077-1087.

Jurado-Parras, M.T., Gruart, A. y Delgado-García, J.M. (2012). Observational learning in mice can be prevented by medial prefrontral cortex stimulation and enhanced by nucleus accumbens stimulation. Learning and Memory, 19, 99-106. Recuperado de http://www.learnmem.org/cgi/doi/10.1101/lm.024760.111.

Márquez-Ruiz, J., Ammann, C., Leal-Campanario, R., Ruffini, G., Gruart, A. y J.M. Delgado-García (2016). Synthetic tactile perception induced by transcranial alternating current stimulation can substitute for natural sensory stimulus in behaving rabbits. Scientific Reports, 6, (19753), 1-12. DOI:10.1038/srep19753.

(Esta entrevista fue publicada inicialmente en SCILOGS de la revista INVESTIGACIÓN Y CIENCIA en agosto de 2018).